Op 29 mei 1690 brak de zogenaamde "brand van Sint-Niklaas" uit. Bij deze enorme stadsbrand werden nagenoeg 565 huizen vernield. De brand ontstond in het begin van de Kalkstraat en vernielde de hele toenmalige dorpskern. Enkel de weinig in steen gebouwde huizen bleven min of meer gespaard. Deze brand had een grote invloed op de ontwikkeling van de stad.

Het stratenpatroon van de stad Sint-Niklaas onderging tot in het midden van de 19de eeuw weinig wijzigingen. Het was pas na de aanleg van de spoorlijn "Het Land van Waas" van Antwerpen naar Gent in 1844 dat voor het eerst planmatig en geleidelijk een ander deel van het grondgebied van straten voorzien werd en met de stadskern verbonden. Het plan rond het stationskwartier werd in 1846 opgemaakt en nog hetzelfde jaar kwamen de eerste straten tot stand: Stationsplein en -straat, Casinostraat, Richard Van Britsomstraat, Regentieplein. In de daaropvolgende jaren werden dan nog de volgende straten en pleinen aangelegd: Boonhemstraat, Dr. A. Verdurmenstraat, Regentiestraat, Leopold-II-laan, Kleine Laan, De Gravestraat, Vermorgenstraat, Tabakstraat, Prins Albertstraat, Zamanstraat. Door de uitbreiding van de rusthuizen en hospitalen in de Hospitaalstraat werden er daarrond ook nieuwe straten aangelegd: Lodewijk De Meesterstraat, Sint Vincentiusstraat, Polderstraat, Lamstraat, Hogenakkerstraat, Lindestraat. Bij de aanleg van de spoorlijn naar Dendermonde, 1877, werd in die omgeving ook een nieuwe wijk gebouwd met de Aerschotstraat, Kasteel- en Westertraat, Westerplein en Westerlaan. De aanleg van de spoorlijn tussen Gent en Antwerpen in het midden van de 19de eeuw betekende dan ook het begin van een geleidelijke en planmatige ontwikkeling van het grondgebied. Systematisch werden er nieuwe straten getrokken die zeer snel werden volgebouwd. Deze 19de-eeuwse stadsuitbreidingen gebeurden zeer planmatig. Gedurende de 19de eeuw kende de stad een trage groei, doch vanaf 1900 kwam er een ware opbloei die tot uiting kwam in het groot aantal openbare en private gebouwen dat er opgericht werden. Deze uitbreiding werd een korte periode geremd door de Eerste Wereldoorlog.

In de periode tussen de beide Wereldoorlogen werden er opnieuw een aantal nieuwe stadswijken ontwikkeld zoals de Koningin Elisabethwijk, de Spoorwegwijk en ten slotte de Mgr. Stillemansstraat. Ingevolge een grote groei van de textielbedrijvigheid, meer bepaald de breigoednijverheid, verkeerde de stad in volle ontwikkeling zodat een aantal nieuwe bouwstijlen, zoals onder meer art deco en de expressionistische baksteenarchitectuur, hier ten volle konden ontwikkeld worden.

De Mgr. Stillemansstraat werd in 1930 getrokken tussen de Kokkelbeekstraat en de Hoveniersstraat. Ze werd bebouwd met typische rijhuizen uit die tijd in voornamelijk art-decostijl. De gemeenteraad verleende zijn goedkeuring aan de nieuwe aanleg in zitting van 3 juni 1929 en het Koninklijk Besluit tot goedkeuring werd op 19 december 1929 gegeven. Het merendeel van de woningen in de Mgr. Stillemansstraat werd gebouwd in de jaren 1930 tot 1933. Stadsarchitect August Waterschoot en zoon Leander ontwierpen hier het grootste aantal panden onder meer nummers 13 (1933), 22 (1931), 23 (1932), 30(1931), 35 (1931), 36(1930) eb 78-80 (1933). De andere architecten waren H. De Boom (onder meer nummer 34 van 1931), H. Faems (onder meer nummer 26 van 1935), A. Stoop (onder meer nummers 29-31 van 1932), J. Van Coillie (onder meer nummer 49 van 1933), M. Van Coillie (onder meer nummer 18 van 1931), F. Van Mierlo (onder meer nummer 39 van 1932), A. Verbeke (onder meer nummer 37 van 1932).

De straat werd genoemd naar Mgr. Stillemans, bisschop van Gent tussen 1889 en 1916, en geboren te Sint-Niklaas in 1832. Mgr. Stillemans ligt mee aan de basis van de Christelijke Arbeidersbeweging in het bisdom Gent. Hij gold in zijn tijd als één der meest vooruitstrevende bisschoppen op sociaal gebied. Dit belette niet dat hij in conflict kwam met de Christelijke Democratische Partij en haar leider, priester Adolf Daens uit Aalst.