De Brusselsestraat verbindt de Grote Markt met de Mechelsevest en kruist tal van straten. Ze is één der oudste invalswegen van de stad en zou deel hebben uitgemaakt van een Romeinse heirbaan die vanaf het midden van de 12de eeuw Keulen met Brugge verbond. De rechte uitvalsweg naar Brussel zoals we die vandaag kennen, dateert echter maar van na 1710. Voordien werd het verkeer via de Goudbloem- en de Tervuursestraat naar Brussel geleid. Tot de 19de eeuw was de Brusselsestraat opgedeeld in drie straten: de Steenstraat - zo genoemd omdat ze de eerste gekasseide straat van Leuven was, lopend van de Grote Markt tot aan het Handbooghof en voor het eerst vermeld in 1000 -; vervolgens de Bieststraat - naar het Sint-Jacobs- of Biestplein genoemd en gelegen tussen het Handbooghof en de "Blauwen Hoek", het pleintje aan de Ridderstraat / Goudbloemstraat; en tenslotte de Wijngaardstraat, die vanaf de "Blauwen Hoek" langsheen de wijngaarden tot aan de voormalige Wijngaardpoort liep, nu Brusselsepoort. Vanaf de 13de eeuw waren in de Brusselsestraat een aantal kloosters en liefdadigheidsinstellingen gevestigd, onder meer het voormalig Sint-Elisabethgasthuis (Brusselsestraat 63) en het verdwenen Sint-Laureysgasthuis op de "Blauwen Hoek". Typerend was ook de veelheid aan brouwerijen, maar liefst 16 in aantal, waarvan er negen in de voormalige Steenstraat gevestigd waren - in het laagste gedeelte van de stad tussen de Voer en de Dijle -, en zeven vóór de "Blauwen Hoek". Met uitzondering van de voormalige brouwerij "Vilvoorden" (Brusselsestraat 118-118A), werden alle brouwerijen in de vroegere Steenstraat vernield tijdens Wereldoorlog I of gesloopt in het kader van de sanering van de Slachthuiswijk. In het gedeelte vóór de "Blauwen Hoek" bleef enkel "De Jonghen Pelgrim" over (Brusselsestraat nrs. 168-170). De Brusselsestraat bezat heel wat bewoonde gangen, waarvan er enkele verdwenen zijn (onder meer de Tabernakel-, de Prenten- en de Rotterdamgang) en nog enkele bewaard bleven: de recent gerenoveerde Zongang (1876) aan de kruising met de Kapucijnenvoer, de Verbrande Poortgang (Brusselsestraat 184), de J.Buelenswijk (1873) en de Muurkruidgang (1877-1881), heden Muurkruidstraat.

De Brusselsestraat heeft een licht bochtig straattracé met meermaals verspringende rooilijn, een pleinvormige verbreding ter hoogte van "De Blauwen Hoek", en daarachter een sterk hellend verloop tot aan de 19de-eeuwse tolhuizen (Brusselsestraat nrs. 203 en 332). Beeldbepalend voor de Brusselsestraat zijn de homogene gevelwanden van de zogenaamde "wederopbouwarchitectuur" van aan de aansluiting met de Grote Markt tot de Wieringstraat (Brusselsestraat nrs. 1 tot 33) en de Lei (Brusselsestraat nrs. 2 tot 82). Deze panden in zogenaamde "wederopbouw-stijl" worden gekenmerkt door een eclectische gevelarchitectuur, geïnspireerd op de regionale bouwstijlen, met integratie van eigentijdse of geïnterpreteerde bouwelementen. Typerend is het traditiegetrouw gebruik van bak- en/of natuursteen, al of niet verwerkt met blauwe hardsteen, en in deze zone soms uitzonderlijk met similisteen. Het zijn voornamelijk winkel-/woonpanden, doorgaans breedhuizen van drie bouwlagen en veelal in combinatie met een topconstructie die als scherm fungeert voor de langsgerichte nok van het zadel- of mansardedak, als reminiscentie aan het vroegere diephuis. De begane grond is doorgaans gevelbreed opengewerkt, met aangepaste winkelpuien binnen de tot op heden veelal behouden oorspronkelijke omlijsting. Naast de lager beschreven representatieve panden, wordt de wederopbouwarchitectuur ook in een meer afgezwakte vorm vertegenwoordigd door de nrs. 3 , 4 (1920, A. Vanden Eynde), 16, 18-20 (1920, Fr. Vandeput), 24 (1921), 26 (1920, Th. Van Dormael), 25 (1925, A. Vanden Eynde), 27-29 (1923), 34 (1922), 40, 62-64 (1920, H. Frezin), 72, 76 (1922, A. Devos), 78-80 (1921, A. Devos) en 82 (1925, A. Devos). Vanaf de Dijlebrug ter hoogte van de Tielemans- en Amerikalaan zijn er heel wat huizen die deel uitmaken van de basisbebouwing zoals "De Donderbus" (Brusselsestraat nrs. 90-92) in vakwerkbouw en "De Pelgrim" (Brusselsestraat nrs. 168-170) in traditionele bak- en zandsteenstijl. Verder een reeks panden die in kern oud zijn en aangepast werden in de 19de en 20ste eeuw (Brusselsestraat nrs. 96-98, 102-104, 114 en 116), voorts een aantal statige herenhuizen (Brusselsestraat nrs. 77, 141A en 141 en 190) en ruime burgerwoningen (onder andere Brusselsestraat nrs. 238-240); en tot slot reeksen van arbeiderswoningen die in groep voornamelijk op de voormalige wijngaarden in het laatste stuk van de Brusselsestraat werden opgetrokken (Brusselsestraat nrs. 320-330)

Beeldbepalend zijn tevens de meer recente en schaalvergrotende realisaties: de Gasthuissite (1959, J.N. Cloquet, H. Van Montfort, P. Vandeput) ter hoogte van de Lei; de universitaire peda Camilo Torres (1968, J. Delrue en G. Konings, Brusselsestraat nr. 165) op de site van het voormalig alexianenklooster; de grote woonblokken aan de overzijde van de straat (Brusselsestraat nrs. 288-292); en de Sint-Jansschool (1888, J. Helleputte en 1959, V. Broos) aan de Mechelsevest (Mechelsevest nr. 10).