De Italiëlei maakt deel uit van de leiengordel die in 1866-1868 werd aangelegd op het tracé van de Spaanse vestingen dat de historische binnenstad van Antwerpen omgordde. In 1866 werden de vestingmuren geslecht; op de vrijgekomen gronden werden brede boulevards aangelegd. De belendende bouwblokken werden verkaveld voor de bouw van heren- en burgerhuizen. In 1868 kreeg het gedeelte tussen de Kipdorpbrug en Noorderplaats de naam "Handelsboulevard" en een paar maanden later al "Handelslei". In 1919 werd de lei nogmaals herdoopt tot Italiëlei. Zoals alle leien omheen de binnenstad is dat een naam ter ere van een tijdens de Eerste Wereldoorlog bij de geallieerden aangesloten staat.

De leien werden opgevat als centrale lanen van in totaal zestig meter breed, bestaande uit een hoofdweg die door bomenrijen van parallelle wegen is gescheiden. Het was de bedoeling om deze straten als echte boulevards uit te bouwen, met verzorgde façades en een aantal prestigieuze openbare gebouwen.

Uit de eerste bouwfase van de Italiëlei, namelijk de jaren 1860 tot 1880, zijn vooral neoclassicistische burgerhuizen van het standaard 19de-eeuwse type bewaard, namelijk drie traveeën en drie bouwlagen tellende onder een zadeldak. Deze woningen werden gebouwd door onder meer winkeliers, handelaars, investeerders. en kunnen op basis van de bouwdossiers vaak niet aan een bouwmeester of architect toegewezen worden. Op nummers 139-141 is een samenstel van twee woningen, oorspronkelijk in eenheidsbebouwing met dezelfde, doorlopende afwerking van de neoclassicistische gevels. Het pand werd rond 1869 gebouwd in opdracht van Rierens door aannemer Buisseret. Een voorbeeld van een burgerhuis met een minder courant voorkomende lage begane grond voor dienstruimtes en burelen staat op nummer 237 en werd gebouwd in opdracht van munitiefabrikant Ferdinand Corvilain naar ontwerp van architect Antoine Jean François Cuypers uit 1878. Bouwmeester Joseph Antoine Hompus zorgt op de Italiëlei voor twee van de standaard afwijkende lijstgevels, met een handelspand voor Chapman en Blanchard op nummer 54. Voor dezelfde Blanchard ontwierp hij op nummer 60 een second empire woning.

Imposante herenhuizen zijn net zoals op de Frankrijk- en de Britselei een vast onderdeel van het straatbeeld. Ook hier komen de namen L. Van Opstal en Heliodore Leclef naar boven als ontwerpers van dit statige type woning. Een minder gaaf bewaard voorbeeld op nummer 181 werd in 1873 ontworpen door architect Frans J.H. Bex voor G. Van Lerius-Moiana.

Eén herenwoning steekt er door zijn exuberante versieringen uit, namelijk nummer 179. Deze woning is de enige tot nu toe geïnventariseerde, bewaarde woning die door Joseph Martin Ryssens de Lauw werd ontworpen. Hij tekende de plannen van de woning voor scheepsbouwer en provincieraadslid Louis Retsin, die zich op deze plek vlakbij de haven kwam vestigen.

De leien waren de ideale plek voor de inplanting van grote openbare of religieuze gebouwen. Aan het einde van de Italiëlei, op de kruising met de Kipdorpbrug bevond zich tot de jaren 1960 de monumentale Vlaamse Schouwburg of Volksschouwburg, een theater in neorenaissancestijl naar een ontwerp door stadsbouwmeester Pieter Dens uit 1865, gebouwd in 1869-1874. Hogerop werd in 1870 de Noorse Zeemanskerk ingewijd, de oudste nog dienstdoende zeemanskerk ter wereld. De Noorse Zeemanskerk is vandaag één van de drie nog actieve, pastorale zeemansmissies in Antwerpen, naast het "Antwerp Seafarer’s Centre", en de Finse Zeemanskerk, beide eveneens gelegen op de Italiëlei. In het bouwblok tussen Van Boendalestraat en Paardenmarkt bevindt zich de tuin van het kapucijnenklooster, op de Italiëlei afgesloten door een lage blinde tuinmuur. Het Koninklijke Stapelhuis dat met de achtergevels op de Italiëlei uitgaf, is afgebroken.

De bebouwing van de Italiëlei bleef tot het einde van het interbellum gaaf bewaard, op de bres na die voor de aanleg van de Waaslandtunnel werd geslagen. Enkele appartementsgebouwen, zoals de modernistische flat die Jan Segers in 1938-1939 door Ferdinand Peeters liet optrekken op nummer 191, zetten de toon voor de grondige transformatie die het straatbeeld in de naoorlogse periode zou ondergaan.

In de laatste oorlogsjaren werd de Italiëlei zwaarder dan de andere leien getroffen door bominslagen, die grote verwoestingen aanrichtten in het bouwblok tussen de Paardenmarkt en de Ankerrui. Hier bevindt zich een groep wederopbouwpanden, die nog aanleunt bij het gematigde modernisme van de late jaren 1930 of de dominante conformistische architectuurstrekking van de vroege jaren 1950 vertolken. Typische voorbeelden zijn de meergezinswoningen Schelkens door G. Traets uit 1945 op nummer 34, Van den Abbeele door Jos Willems uit 1946 op nummer 28, en Raymackers-Melaert door Jan Vanhoenacker uit 1948 op nummer 30.

Uit deze periode dateert ook de voormalige uitgeverij-drukkerij J.-E. Buschmann op nummer 26, een gebouw door Guido Derks uit 1953 gemarkeerd door een gevelreliëf met het logo en motto van het in 1842 opgerichte bedrijf: "Al wat de boschman plant gedije voor het land".

Een kenmerkend voorbeeld van de talrijke flatgebouwen die tijdens de jaren 1950 tot 1970 grote delen van de oorspronkelijke bebouwing vervingen, is de "Résidence Italia" op nummer 17-19, een vastgoedproject van bouwpromotor en -ondernemer Amelinckx, in 1953 ontworpen door een van zijn huisarchitecten E. Brioen.

Tot de interessantste naoorlogse realisaties behoort het handelscomplex van Metalen Galler door Léon Stynen en Paul De Meyer. Het kruispunt met de Kipdorpbrug en de Franklin Rooseveltplaats wordt vandaag gedomineerd door de 21 verdiepingen of 76 m hoge "Theaterbuilding" of Tijsmanstoren, gebouwd in 1965-1971 naar een ontwerp van Paul Tombeur en Jozef Fuyen uit 1964.

In de voortuin van het gebouw van het Ministerie van Financiën op de terreinen van de Koninklijke Stapelhuizen, staat het monumentale kunstwerk “Walhalla” opgesteld, een creatie van de beeldhouwer Luc Van Soom uit 1993.