De Leopold De Waelstraat is gelegen in het Zuidkwartier, tussen de Leopold De Wael- en de Lambermontplaats. Het is een brede, rechte straat met gekasseid wegdek waardoor tramsporen lopen. De straat is afgezoomd met bomen.

De Leopold De Waelstraat maakt deel uit van de oorspronkelijke "Volkstraat", die op het verkavelingplan van 1875 van het Zuid, de wijk van noordoost naar zuidwest volledig doorsnijdt. De Volkstraat liep vanaf de Kasteelpleinstraat, voorbij het Museum voor Schone Kunsten tot aan het Zuidstation. Enkel het gedeelte van de Volkstraat tussen Kasteelpleinstraat en het Museum voor Schone Kunsten behield de oorspronkelijke naam. In 1894 kreeg het museumplein de huidige naam Leopold De Waelplaats; de straat tussen dit plein en het Zuidstation werd Leopold De Waelstraat genoemd. Plein en straat kregen hun naam ter ere van de toen net overleden Leopold De Wael (1821-1892), die vanaf 1872 tot aan zijn dood liberaal burgemeester was van Antwerpen. Grote verwezenlijkingen van deze politicus waren de rechttrekking van de Scheldekaaien en de aanleg van de Zuidwijk. Tot 1908 nummerde de Lambermontplaats mee met de Leopold De Waelstraat, daarna kreeg het zijn eigen naam, ter ere van de toen recent overleden overleden baron F.A. Lambermont (1819-1905). In 1910 kreeg het stuk van de Volkstraat tussen de Lambermontplaats en het Zuidstation de naam Emiel Banningstraat.

Ter gelegenheid van de Wereldtentoonstelling in Antwerpen van 1885 werd het ruitvormige bouwblok ten zuidwesten van het Museum voor Schone Kunsten, afgezoomd door de Baron Dhanislaan, de Gijzelaarsstraat, de Amerikalei, de Verschansingsstraat en de Graaf Van Hoornstraat, volledig ingericht als terrein voor de Wereldtentoonstelling. In dat bouwblok liggen de volledige Leopold De Waelstraat, de Lambermontplaats en het deel van de Emiel Banningstraat ten zuiden van de Baron Dhanislaan. Pas na het einde van de tentoonstelling konden deze straten opnieuw verkaveld en bebouwd worden. De oudste bouwaanvraag voor een woning in de Leopold De Waelstraat dateert van 1898; aan de vooravond van de Eerste Wereldoorlog was de volledige straat bebouwd.

De Leopold De Waelstraat is gelegen op een vooraanstaande plaats binnen het verkavelingplan van het Zuid, namelijk vlakbij het Museum voor Schone Kunsten en op één van de drukste verbindingswegen door de wijk. Dit vertaalt zich in de architectuur: de bebouwing bestaat uit statige, grote burgerhuizen of meergezinswoningen met lijstgevels die van een rijk parement zijn voorzien. In de Leopold De Waelstraat zijn prachtige straatwanden bewaard, afwisselend in neoclassicistische en in eclectische, soms art-nouveaugetinte stijl. Architect Fl. Verbraeken realiseerde een opmerkelijk eclectisch ensemble in het begin van de straat, op nrs. 3 tot 9. Ertegenover bevindt zich een monumentale neoclassicistische gevelrij, op nummers 4 tot 12. Op de hoeken met de Leopold De Waelplaats, uitgevend op het museum (nummers 1 en 2), werd gekozen voor grote, statige neoclassicistische hoekpanden, typerend voor de hele Zuidwijk. Op de hoeken met de Lambermontplaats is een eclectische toets merkbaar (nummers 36 en 37). Een ander opvallend eclectisch ensemble in deze straat is het woonhuis en de magazijnen van beeldhouwer en "ornemaniste" J. Verstappen (nummers 18-22), bekend als initiatiefnemer van de vlakbij gelegen Hippodroom op de Leopold De Waelplaats.

De huizenrijen rondom de Lambermontplaats en in de Leopold De Waelstraat werden integraal als stadsgezicht beschermd omwille van de gaafheid van de huizenrijen en de hoge architecturale kwaliteit. Een neoclassicistisch pand dat toch een ingrijpende verbouwing onderging is bijvoorbeeld nummer 33, gebouwd volgens een typeplan van Jules Dries dat ook in de Emiel Banningstraat nummers 21-23 werd gebruikt.