De Vlaamsekaai is gelegen in het Zuidkwartier, tussen de Scheldestraat en Gentplaats. De straat vormde de oostelijke kaai van de voormalige Zuiderdokken, bestaande uit drie rechthoekige, met elkaar verbonden dokken, namelijk het Kool-, het Schippers- en het Steendok. Deze dokken maakten deel uit van het verkavelingsplan van het Zuid dat rond 1875 werd opgemaakt voor de gronden die vrijgekomen waren door het slopen van de Spaanse Citadel in het Zuiden van de stad. Omdat een aantal vlieten werden gedempt, moest de binnenscheepvaart op een nieuwe plaats worden ingepland. In de Zuiderdokken werd de aanvoer van kolen, vis, bouwmaterialen en slachtvee georganiseerd. De dokken waren verbonden met de Schelde door de Zuidersluis. De Zuiderdokken werden in 1969 gedempt; op de plaats van de Zuidersluis werd het Hof van Beroep gebouwd. Op de Cockerillkaai is een inham in de hardstenen kademuur waar de resten van deze sluis nog te zien zijn. Op de gedempte Zuiderdokken, tussen de Vlaamse- en de Waalsekaai, is sindsdien een grote gekasseide vlakte aanwezig, ingenomen door twee speelpleinen en een groot parkeerterrein, waar ook elk jaar de Sinksenfoor plaats vindt.

De tegenover elkaar liggende Vlaamse- en Waalsekaai werden genoemd naar de twee landsdelen van de staat België. In deze buurt werden ook talrijke straten vernoemd naar Belgische steden die in de 19de eeuw de economische rijkdom van België vertegenwoordigden. De bebouwing van de Vlaamsekaai speelt volledig in op de havenactiviteiten: vanaf eind jaren 1870 worden de kavels verkocht aan investeerders die er grote complexen inrichten met winkels en cafés op de begane grond, appartementen op de verdiepingen en opslagplaatsen op de ruime achterliggende binnenplaatsen. Net als in andere straten op het Zuid duurt het lang vooraleer alle kavels bebouwd zijn: rond 1909 wordt pas het bouwblok tussen Gillisplaats en de Namenstraat bebouwd.

De bebouwing langs de lange Vlaamsekaai kan in drie grote gehelen bekeken worden, elk met hun eigen karakter. Het langste, meest noordelijke stuk tussen de Scheldestraat en de Gillisplaats, werd in 1993 bijna volledig beschermd als stadsgezicht omwille van het gaaf bewaarde, zeer typische architecturale ensemble van meergezinswoningen en pakhuizen in neo-Vlaamse renaissance. Het bouwblok ten zuiden van de Gillisplaats en de Namenstraat wordt gekenmerkt door een monumentale, begin-20ste-eeuwse gevelwand. Het laatste stukje, ten zuiden van de Namenstraat, hoort morfologisch en architecturaal bij de Gentplaats. Het grote bouwblok tussen de Scheldestraat en de Gillisplaats, is in zes even brede loten ingedeeld, telkens begrensd door een zijstraat uitgevend op de Leopold de Waelplaats. Het is een symmetrisch opgedeeld blok, met als centrale dwarsstraat de Museumstraat, die uitgeeft op de voorgevel van het Museum voor Schone Kunsten. De percelen in dit gedeelte van de Vlaamsekaai werden meteen na aanleg van de straat verkocht en grotendeels in de jaren 1870-1880 bebouwd. Een belangrijke investeerder was de Waalse baron Ernest de Senzeille. Hij kocht van elk van de zes loten de centrale percelen en liet er in 1879 door de Brusselse architect J.V. Delpierre, meergezinswoningen met achterliggende pakhuizen op bouwen. Het werden zes opvallende ensembles in neo-Vlaamse renaissance, telkens met een gevelbreedte van dertig meter, waarmee Delpierre in totaal 180 meter of 45 procent van de totale lengte van de Vlaamsekaai invulde. Met de rode bakstenen gevels, voorzien van rijke, pittoreske neo-Vlaamse-renaissance-ornamentiek, beantwoordde Delpierre aan de verwachtingen van de S.A. du Sud d’Anvers, die deze “betere” bouwstijl verkoos boven de gestandaardiseerde neoclassicistische ontwerpen. De andere bouwheren en architecten die kavels kochten op de Vlaamsekaai, werden gestimuleerd om deze bouwstijl te volgen, wat heeft geleid tot een zeer levendig, rijk versierd straatbeeld, dat zeker tussen de Schelde- en de Pourbusstraat zeer gaaf is bewaard. In 1993 werd dit gedeelte dan ook beschermd als stadsgezicht. Het zesde bouwblok, tussen Pourbusstraat en Gillisplaats, heeft dezelfde architecturale kenmerken, maar werd veel meer verstoord door nieuwbouw, waardoor het buiten de bescherming als stadsgezicht werd gelaten.

Ondanks de duidelijke voorkeur voor de neo-Vlaamse renaissance werden een aantal bouwdossiers goedgekeurd voor panden met neoclassicistische gevels. Het hoekpand met de Scheldestraat (nummers 1-2), werd rond 1876 gebouwd voor drankenhandelaar De Pré, oorspronkelijk met een neoclassicistische gevel. Ook Delpierre, die algemeen bijval oogstte met zijn neo-Vlaamse renaissance ensembles, ontwierp in 1880 op nummers 24-25 een neoclassicistische meergezinswoning. Op de hoek met de Pourbusstraat ten slotte (nummers 51-52), ontwierp Xavier Sterkendries in 1924 een winkelhuis met appartementen op de verdiepingen in een op de neoclassicisme gebaseerde beaux-artsstijl, in opdracht van E. Craeye.

Tussen de Gillisplaats en de Namenstraat kent de architectuur een totaal ander karakter, ondanks het feit dat het om hetzelfde type gebouwen gaat als in het meer noordelijke gedeelte, namelijk meergezinswoningen met handelsgelijkvloers en achterliggende opslagplaatsen. De gebouwen hier werden twintig jaar later gebouwd door aannemer F. De Keersmaecker, als een combinatie van magazijnen voor zijn eigen bouwhandel en opbrengsteigendom in de vorm van winkels en appartementen. Hij creëerde een monumentaal eclectisch ensemble van hoge appartementsgebouwen met kleurrijke, bakstenen lijstgevels, dat momenteel wordt onderbroken door een aantal nieuwbouwcomplexen, onder meer De Zuiderkroon.

Het laatste stukje van de Vlaamsekaai hoort morfologisch bij de Gentplaats. Door de drukke Namenstraat als deel van de singel rond de stad, wordt deze rij huizen fysiek en gevoelsmatig van de rest van de Vlaamsekaai afgesneden. De architectuur bestaat uit neoclassicistische panden met café op de begane grond, aansluitend bij de gelijkaardige bebouwing op de Gentplaats.

Na het dempen van de Zuiderdokken in 1969, ging de Vlaamsekaai een minder florissante tijd tegemoet. Zowel het plein als de bebouwing verloren hun relatie met de haven en kwamen deels leeg te staan. Vanaf de jaren 1980 begon men op het Zuid met een opwaardering, waarbij de eerste grote projecten zich concentreerden rond deze Zuiderdokken. Op de Waalsekaai werden grote industriële panden omgevormd tot musea en cultuurcentra; de panden op de Vlaamsekaai werden herbestemd tot luxueuze winkels en hippe eet- en drinkgelegenheden.