De Gasthuisstraat vormt een voorname as binnen het centrum van Merchtem en maakte oorspronkelijk deel uit van de Romeinse heirbaan tussen Asse en Mechelen. De as is zuid-noord georiënteerd en is ten zuiden via de Kattestraat verbonden met het centrum; in het noorden gaat ze over in de Heirbaan. Voorheen zogenaamd Steenhuffelbaan of -straat, maar hernoemd tot Gasthuisstraat na de inhuldiging in 1845 van het Gasthuis op de wipweide.

Aan de huidige Gasthuisstraat was naar verluidt zeker sinds 1762 een wip aanwezig van de boogschuttersgilde van Sint-Antonius. Deze moest echter wijken voor de bouw van het nieuwe gasthuis in 1845, en werd op dat moment verplaatst naar de overzijde van de straat, ten noordoosten van de hoeve nummer 26. De nieuwe wipweide was in het bezit van herbergier en pachter Jozef Van Nuffel. De wip bleef in gebruik tot het einde van de jaren 1920.

De ontwerpplannen voor het Merchtemse Gasthuis (gelegen ter hoogte van de huidige nummers 17-19) dateerden reeds van 1839 en waren van de hand van de provinciale architect Louis Spaak. Vanaf 1841 startte de bouw, en vanaf 1845 kon de zorg voor bejaarden, zieken en wezen aangevat worden. De zusters hielden zich ook bezig met het onderwijs van meisjes. De vroegste school, te dateren omstreeks 1848, was ondergebracht in het Gasthuis. In 1854 werd echter een nieuwe school gebouwd aan het Gasthuis. Pas in 1875 werden een groter schoolgebouw en een woning voor de geestelijke bestuurder gebouwd aan de Gasthuisstraat. In de tweede helft van de 20ste eeuw werden de gebouwen van het Gasthuis stelselmatig gesloopt. Vanaf 1962 werd op deze plaats een nieuw rusthuis in gebruik genomen. Het Gasthuis sloot volledig in 1988, waarna beslist werd om ook de resterende vleugel met inbegrip van de kapel, te slopen en te vervangen door een nieuwbouw voor het OCMW. Ook de Mariagrot van 1894, werd gesloopt naar aanleiding van deze bouwwerken. In 2007 werd ze vervangen door een bezinningsplaats opgebouwd uit schanskorven met Mariabeeld. Na de nieuwbouw die voltooid was in 1993, werd ook nog een OCMW-park aangelegd, het zogenaamde Lijsterbespark, gelegen in het binnengebied van de Gasthuis-, Dendermonde- en Sint-Jansstraat. Het park werd ingehuldigd op 17 juni 2000 en is een ontwerp van Guido De Maeseneer en Herman Olaerts.

Langs de straat zijn behalve een voormalige olieslagerij en brouwerij (nummer 9) en een historische hoevesite waarvan de bijgebouwen in gebruik zijn geweest als branderij en fabriek (nummer 92), ook de fabrieksgebouwen van textielbedrijf R. & G. Staels bewaard (nummer 45). In 1947 registreerde het kadaster de bouw van het pand dat grenst aan de straat en bestond uit een magazijn en werkplaats. Omstreeks 1956 werd dit gebouw aan de achterzijde verlengd en omvatte het behalve een werkplaats ook burelen. De achterin gelegen bebouwing links van het hoofdgebouw, vormt een uitbreiding uit de vroege jaren 1960. Het betreft typische bakstenen fabrieksgebouwen onder platte daken, geopend met rechthoekige vensterpartijen met kleine roedeverdeling. De bakstenen voorgevel van het hoofdgebouw is verlevendigd met blauwe hardsteen en geopend met een strakke ordonnantie van rechthoekige vensters. De gevel is voorzien van de metalen letters R. & G. Staels en boven de ingang is een hardstenen wapenschild aanwezig, met de vermelding 'GRG'.

Ook nummer 78 sluit aan bij het economisch verleden van de gemeente. De monumentale villa in een ruime tuin, kadastraal geregistreerd in 1940, is immers gebouwd in opdracht van nijveraar Germain Seghers-Mayens. Germain leidde samen met zijn broer Joseph melkerij Seghers, die gelegen was aan de bocht van Reedijk met de Wolvertemsesteenweg. De statige villa is opgevat als een bakstenen, tweelaags volume onder een pannen schilddak, geflankeerd door rechte en halronde uitbouwen onder platte daken. De toegang is uitgewerkt als een markant volume onder een puntgevel, op een hoge breukstenen plint en voorzien van een rondboogvormige deur. In de linkerzijgevel zijn ladderramen met glas in lood bewaard.