Middeleeuwse straat, die oorspronkelijk de verbinding vormde tussen de Vlaamse Poort bij het begin van de straat en de Mechelse Poort bij het einde en bijgevolg uitgroeide tot één van de drukste straten van de stad. Het huidige tracé loopt van aan de Willebroeksevaart, waar voorheen een brug lag over de vaart, tot de hoek met de Nolet De Brauwerestraat, waar de straat overgaat in de Mechelsestraat, die er oorspronkelijk deel van uitmaakte. De oude kanaalbrug werd vernield tijdens een bombardement op 17 mei 1940 en in 1943 vervangen door een metalen draaibrug die de Vlaanderenstraat verbond met de Grimbergsesteenweg op het gehucht Kassei; in 1972 moest ze plaats maken voor een betonnen hefbrug, de zogenaamde "Europabrug", iets verder naar het zuiden, zie Vuurkruisenlaan. Door het verplaatsen van de brug moest de Vlaanderenstraat ernstig aan commercieel belang inboeten.

De oudst gekende benaming van deze straat is Mosschelpoirtstraete, vanaf de tweede helft van de zestiende eeuw gewijzigd in Brusselschestraete; in 1904 werd ze in twee gedeeld, de Vlaanderenstraat enerzijds en de Mechelsestraat anderzijds. Ofschoon oorspronkelijk de verblijfplaats van edelen en legerofficiers, evolueerde de straat in de loop van de negentiende eeuw naar een omgeving met winkels en herbergen; deze functies werden tot een minimum herleid in het laatste kwart van de twintigste eeuw, doordat de bereikbaarheid en het doorgaande verkeer sterk verminderden ten gevolge van de afbraak van de vaartbrug in 1972.

Het begin van de straat wordt thans ingenomen door de beeldbepalende en vrij uitgestrekte inplanting van het Algemeen Ziekenhuis Jan Portaels, gegroeid uit de fusie op 1 januari 2002 van het voormalige Onze-Lieve-Vrouwgasthuis, later het van Helmontziekenhuis, Vaartstraat nummer 42, en het Sint-Jozefziekenhuis, Gendarmeriestraat nummer 65; de ziekenhuisgebouwen met bijhorende infrastructuur liggen gevat tussen de Vaartstraat, de Zenne, de Sint-Jozefstraat en de Gendarmeriestraat. De rest van de straat vertoont een heterogene, vaak aangepaste lintbebouwing, zowel qua hoogte als qua uitzicht variërend; karakteristiek in deze van oudsher belangrijke straat is het relatief hoge aantal bewaarde panden met traditionele kern, hoewel er enkele niet meer werden opgenomen omwille van grondige verbouwings- of aanpassingswerken: zo de nummers 22-24-26, 32-34-36, 60-62-64 en 71, waar enkel het volume en de steile dakhelling nog verwijzen naar een oude kern.