Belangrijke winkelstraat in het historische stadscentrum ten zuidwesten van de Grote Markt. Verbinding tussen de Vlasmarkt en de ring rond de stad (Leopold II laan), leidende naar het Statieplein en de vroegere Steenweg naar Brussel, nu onderdeel van de N47.

Huidige Brusselsestraat onderdeel van de belangrijke heirbaan van Asse over Mazenzele en Lebbeke, die via de Vlasmarkt (de vroegere Koornaard) aansluiting vond met de heirbaan naar Mechelen, Aalst en het veer over de Schelde als toegang tot het Land van Waas.

Volgens het grondplan van Dendermonde van 1375 gereproduceerd door Alph. de Vlaminck (1866), was de straat in de 14de eeuw samengesteld uit drie delen: de smalle "Torenstraat" met de aloude "Torenpoort", de korte "Tusschen-bruggen" gevat tussen de "Torengracht" en de "Oude Vest" en de "Sint-Gillisstraat" die ten zuiden begrensd werd door de "Brusselsche poort". Verbesselt meent dat de verdwenen "Torenpoort", vóór de aanleg van de grachtengordel in de 10de – 11de eeuw een echte toren ter verdediging van het historische centrum rond de Koornaard was. Bij de systematische stadsuitbreiding naar het zuiden en de aanleg van verschillende grachtengordels in de loop van de 11de, 12de en 13de eeuw werd deze militaire constructie een gewone toegangspoort en later zelfs verhuurd als bergplaats. De verdedigende functie werd overgenomen door de meer zuidelijk gelegen "Brusselsche poort", (gebouwd vóór 1223, hersteld in 1403 en openbaar verkocht in 1782) onderdeel van de in het begin van de 13de eeuw aangelegde omgrachte ringmuur.

Deze 13de-eeuwse configuratie is afgebeeld op het plan van J. de Deventer (1550), het plan van circa 1640 gepubliceerd door A. Sanderus in de "Flandria Illustrata" (1644) en op de "Caerte Figurative Verthoonende de Stadt ende ’t Vrij van Dendermonde" van B. Peelman van 1764-1765. De Poppkaart van rond 1860 duidt de "Rue des Tours" (1ste deel) en de "Rue de Bruxelles" (2de deel) aan met de Torengracht en Torenbrug ter hoogte van nummer 16. Tijdens de Eerste Wereldoorlog werd de straat zwaar beschadigd. Slechts een beperkt aantal vooroorlogse woningen bleef overeind, waarvan sommigen ondertussen ook erg aangepast zijn (zoals nummer 3, voormalige drukkerij Victor Du Caju uitgever van weekblad "De Onpartijdige", nummer 65 vroegere brouwerij Ressen). De eveneens gespaarde, tot de 13de eeuw opklimmende Sint-Gillis-Binnenkerk, de aanpalende pastorie (nummer 67) alsook de inkom tot het Sint-Alexiusbegijnhof (nummer 36-38) bleven gelukkig wel vrij gaaf behouden (zie verder).

Bij de heropbouw na 1914-1918 werd deze hoofdas recht getrokken en verbreed, in functie van een betere doorvoer naar en verkeerstechnische ontsluiting van het centrum. Deze belangrijke winkel- en residentiële straat werd verder uitgebouwd, waarvoor de gemiddelde bouwhoogte werd opgetrokken en kleinere kavels soms samengevoegd. De eclectische heropbouwwoningen vertonen meestal een bakstenen gevel met verwerking van imitatienatuursteen (zoals nr. 50-52, 54,60 ) of een verzorgd tegelparament (onder meer nr. 2, 41-43) of een bekleding in imitatiesteen (zoals nr. 56).