De Mechelsestraat is vanouds één van de belangrijkste verkeers- en handelsaders van de stad. Samen met de Diestse-, Tiense-, Naamse- en Brusselsestraat vormt zij het net van de vijf hoofdassen die het Leuvense stratenpatroon sinds de middeleeuwen straalvormig bepalen. Leidend van de Grote Markt naar de Keizersberg - en later aangesloten op de in 1730 getrokken steenweg naar Mechelen - was deze zeer lange en dicht bebouwde straat eertijds van bij haar monding getypeerd door een smal en bochtig tracé, doorkruist door de Dijle en haar vertakkingen en hogerop door de Voer. Binnen haar beloop droegen de verschillende straatgedeelten tot in de 19de eeuw ook onderscheiden benamingen.

Vanaf de Grote Markt leidde het eerste gedeelte naar de zogenaamde "Zeven Hoeken": een soort pleinvormig kruispunt met het Leverstraatje, de Pens-, de Schrijnmakers- en de Jodenstraat, en dus begrensd door zeven straathoeken. Dit straatbegin werd in de 14de-eeuwse documenten omschreven als nabij of in de omgeving van het kerkhof dat toen de nog romaanse Sint-Pieterskerk volledig omringde en oorspronkelijk via een uitstulping reikte tot aan de Zeven Hoeken, doch vrij vlug werd volgebouwd. Later wordt dit straatgedeelte ook aangeduid als aan of nabij de "Lange Trappen", verwijzend naar de monumentale trappenpartij die leidde naar het (nu nieuwe) 3 m hoger gelegen 16de-eeuwse westfront van de inmiddels in gotische stijl verruimde Sint-Pieterskerk. In de 17de eeuw werden hier tegen de westelijke kerkgevel en doorlopend tot aan het zuidportaal, op het sinds 1433 geprofaneerde zuidelijk kerkhofgedeelte, de zogenaamde "kapittelhuizen" gebouwd: huurhuizen die door het kapittel als kapitaalbelegging waren opgericht. De overzijde, die aanvankelijk was ingenomen door een aaneensluitende bebouwing met onder meer "het Vleeshuis", werd in 1559 geopend en aangesloten op de Kalvermarkt. Tussen omstreeks 1850 en 1930 onderging deze omgeving echter een grondige transformatie. Vooreerst werden in 1858 de huizen tegen het westportaal van de Sint-Pieterskerk afgebroken. Vervolgens vormde het door brand vernielde hoekpand Mechelsestraat-Margarethaplein de aanleiding tot de wederopbouw in 1903-1907 van nagenoeg het gehele bouwblok Mechelsestraat-Jodenstraat-Margarethaplein op een grotendeels verlegde rooilijn, waardoor de reeds sinds einde 19de eeuw geplande verfraaiing van het stadscentrum en de sanering van de Slachthuiswijk ten westen van Sint-Pieters was ingezet, en naderhand nog versneld werden door wederopbouw na de teisteringen door Wereldoorlog I. Hierbij ruimde een groot gedeelte van deze wijk plaats voor de aanleg van het huidige Matheus de Layensplein aan de voet van de "Lange Trappen", en aansluitend hierop ten westen de Dirk Boutslaan. Hierbij verdween verder ook onder meer het Leverstraatje en werden meerdere rooilijnen verlegd en gecorrigeerd waarbij ook de Mechelsestraat aan haar aanzet werd verbreed.

Het straatgedeelte hogerop, tussen "Zeven Hoeken" en Vismarkt, was minstens sinds eind 13de eeuw gekend onder de benaming "Schipstraet" omdat zij leidde naar de aloude "portus" of rivierhaven aan de Dijle (zie Craenendonck en Vismarkt), waarover de "Schipbrugge" of "Vischbrugge" lag, met ernaast het Sint-Annakapelletje dat in 1795 werd gesloopt voor de verbreding van de brug. Met de verlegging echter van de havenactiviteiten naar de noordelijke stadsrand na de aanleg van de Vaart in 1750, verloor de oude Dijlehaven geleidelijk haar bestaansreden en de Vismarkt ook haar economisch belangrijke positie. In 1878-1884 volgde een reorganisatie van deze buurt door omlegging en gedeeltelijke verlegging van de Dijle-arm tussen Lei en Vaartstraat, gepaard met rooilijnaanpassingen en herverdeling van bouwpercelen, naar plannen van stadsarchitect E. Frische. Hierbij verdwenen toen de Visbrug en ook de aanzet van de bebouwing aan de overzijde, waaronder ten oosten de smalle, aloude "Werfgang" waaraan kleine woningen en brouwerijgebouwen paalden.

Het straatgedeelte vanaf hier tot aan de voet van de Keizersberg droeg reeds in 1278 de benaming "Borghstrate" - later "Borchtstraet" - naar de toen nog versterkte en extra muros gelegen hertogelijke hoogteburcht (Keizersberg). Als sterk klimmende holle weg "Boelenberg" liep de straat nadien verder door tot de "Buiten-Borch-Poorte" of "Mechelsepoort" van de tweede stadsomwalling. Deze poort, opgetrokken in 1358 en na sloop wegens haar ruïneuze toestand in 1445 door stadsbouwmeester Matheus de Laeyens heropgericht met een imposanter uitzicht, werd in 1807 afgebroken. De meer stadinwaarts gelegen vestingpoort van de eerste, 12de-eeuwse omwalling, de "Borchstrate-Binne-Poorte, situeerde zich voorbij de Lei aan de Dijle, ter hoogte van de zogenaamde "Bogaerdenbrug" of "Oratorienbrug", naar het eertijds hier nabij gevestigde klooster (nr. 111). Tijdelijk stadsgevangenis in de tweede helft 14de eeuw en vanaf 1426 universiteitsgevangenis, werd de poort onder Frans Bewind gesloopt, de eind 14de-eeuwse brug daarentegen werd heropgebouwd. Twee overige bruggen over de Dijle, de in 1327 opgerichte en herhaaldelijk herstelde zogenaamde "Horenbrug", naar de nabij gelegen brouwerij "den Horen", en de Voerbrug over de Voer, met vlakbij de gelijknamige molen, verdwenen in de loop van de 20ste eeuw.

Vanouds was de Mechelsestraat getypeerd door een belangrijke woonconcentratie van handelaars, neringdoeners en ambachtslui. Vlees- en visverkopers waren voornamelijk in de omgeving van de Grote Markt en Vismarkt gevestigd. Door de nabije loop van de Dijle was de straat ook een uitgelezen vestigingsplaats voor brouwerijen, met al of niet annex een herberg zie nummers 25-27, 37-39, 77, 137-139, 145-147. Omstreeks 1770 telde de Mechelsestraat nog 14 brouwerijen, waarvan einde 19de eeuw nog een 4-tal in werking waren. Heden is deze activiteit in het straatbeeld nog steeds vertegenwoordigd door onder meer de stapel- en parkeergebouwen van de brouwerijen Artois - thans brouwerijengroep "InBev" (Vaartkom) - in nummers 162-172. Bakermat van dit Leuvense, thans wereldbekende bedrijf, was de aloude brouwerij "den Horen" (gelegen rechts naast de huidige nummers 179-185): door Sebastianus Artois in 1717 opgekocht, door diens zoon in 1778 herbouwd en door de erfgenamen eind 18de eeuw - na overname van de brouwerijen "de Franse Kroon" en "Prins Karel" aan de Vaartkom - in de Mechelsestraat een eerste maal uitgebreid in 1798 door aankoop van het Penetentienenklooster - waar ter plaatse onder meer in 1911 een mouterij werd opgericht -, in 1937 door fusie met de in 1838 opgerichte brouwerij-mouterij "La Vignette" (nummers 201-203A) en in 1954 door overname van de brouwerij-mouterij "Van Tilt" (nummers 162-172). Dit laatstgenoemde, toen omvangrijke gebouwencomplex - ontstaan uit de versmelting van de twee naast elkaar gelegen brouwerijen "Sirene" (of "Meermin") en "Jonge Sirene" ter plaatse van het vroegere refugiehuis van Vrouwenpark - werd in 1963-69 door de brouwerij Artois gesloopt en vervangen door de huidige gebouwen van beton en baksteen met rasterstructuur en horizontale vensterregisters (architecten E.J. Carpentier, P. Stevens). Hiervoor werden onder meer de rooilijn gedeeltelijk verlegd en de Dijle-arm ook gedeeltelijk overwelfd. Tussen Pereboomstraat en Penitentienenstraat werd het in 1624 als "camme" ingerichte pand "den Soeten Inval" naderhand uitgebouwd tot de brouwerij "De Zoeten Inval", achteraan reikend tot de Dijle (Penetentienenstraat nr. 13): eind 19de eeuw eigendom van de toenmalige Leuvense burgemeester F. Lints, nadien van onder meer de firma Hollanders en C°, werd dit complex in 1928 omgevormd tot magazijnen "Koloniale waren J. Ectors" die na de teisteringen van de Tweede Wereldoorlog ten dele werden wederopgebouwd. Behoudens welstellende brouwers en patriciërs die voorname woningen lieten oprichten, resideerden hier verder ook universiteits- en kloosterinstellingen. Halfweg tussen Zeven Hoeken en Vismarkt bevond zich aan oostzijde (nr. 36) tot 1777 de hoofdtoegang tot het achterin gelegen, voormalige Busleydencollege. Aan de Dijle, ter hoogte van nr. 88, stond "de Pedagogie van het Castrum of "de Borghschole" die was opgericht in 1431, heropgebouwd in 1682 en na openbare verkoop in 1807 afgebroken. Ertegenover was sinds 1279 het Bogaardenklooster gevestigd, in 1641 betrokken door de oratorianencongregatie (nr. 111 "Oratoriënhof"). Van circa 1675 tot 1740 beschikten de cisterciënzerabdij van Vrouwenpark (Rotselaar) over een refugiehuis aan de pare zijde, nabij de "Horenbrug". Aan de overzijde verbleven van 1519 tot 1798 de cisterciënzerzusters van de abdij Onze-Lieve-Vrouw ten Wijngaert (nrs. 201-203) en nabij de Riddersstraat bevonden zich in de jaren 1570 het refugiehuis van de Priorij van Bethlehem (Herent). Op de imponerende Keizersberg ten slotte, waar ten westen de hertogelijke burcht tussen de 13de en 17de eeuw was uitgebouwd tot een residentieel paleis doch in de jaren 1780 werd afgebroken - en waarvan heden nog relicten bewaard bleven -, hadden zich in de oostelijke zone in de 12de eeuw de Tempelridders gevestigd, in 1312 opgevolgd door de Hospitaalridders van Sint-Jan, einde 16de eeuw door de Engelse Jezuïeten en in 1625 door de Ierse Predikheren. Eindjaren 19de-beginjaren 20ste eeuw zou de volledige site, die inmiddels eigendom was geworden van de abdij van Maredsous, uitgebouwd worden tot een omvangrijk kloostercomplex (nr. 202).

Buiten de reeds geciteerde Werfgang telde de Mechelsestraat voorheen nog een viertal gangen, met name de "Lauriersgang" (nr. 127), de "Sint-Gertrudisgang" (nr. 146), de "Luipaardgang" (ongeveer ter hoogte van huidige nrs. 152-156) en de "Jeruzalemgang" (nr. 209), die alle verdwenen tijdens de 20ste eeuw. In de loop van de 19de en 20ste eeuw onderging het historische straattracé ook meermaals rooilijnaanpassingen, met straatverbredingen en soms plaatselijke pleinvorming tot gevolg. Van de vroegere geanimeerde handelsfunctie getuigt vandaag nog het gedeelte tussen het de Layensplein en de Vismarkt, dat werd omgevormd tot winkelwandelzone en waarvan de commerciële puien veelal in een doorlopend proces werden aangepast of verbouwd. Verderop domineert een residentiële functie, veelal gericht op studentenhuisvesting, sporadisch onderbroken door kantoorfunctie en sociale voorzieningen, en in mindere mate ook door lokaal ontsluitende handel en horeca.

Het historische bouwverloop van de Mechelsestraat is heden nog duidelijk afleesbaar uit de bewaarde waardevolle scenografie: de straat behield tot op vandaag nog een opmerkelijk gebouwenpatrimonium, met unieke getuigen uit verschillende bouwperiodes, waarvan de oudste in kern teruggaan tot de 15de-16de eeuw. In de oude straatwanden overheerst nog de smalle pandenindeling met een vrij groot aantal diephuizen met nog bewaarde topgevel en in mindere mate ook panden met een breedhuisstructuur naast diephuizen met een tot lijstgevel aangepaste voormalige topgevel. Binnen de huizenrij opgenomen in het beschermde stadsgezicht van het voormalige Sint-Geertruidomein (Half-Maartstraat), vormt het bewaarde 16de-eeuwse ensemble van de "Tien Geboden"-reeks (nrs. 110-128) een uniek voorbeeld van eenheidsbebouwing met laatgotische en renaissancistische vormgeving. Opvallend zijn ook, naast de traditionele basisbebouwing, een aantal belangrijke gevels die de diverse baroktendensen illustreren: onder meer nr. 37, 63, 75. Markant zijn verder een aantal vrij gaaf bewaarde 18de-/begin 19de-eeuwse gevelfronten in Lodewijk XV- en XVI- of in laatclassicistische stijl, waaronder ook zogenaamde "penanten"-gevels, onder meer nrs. 5, 7, 41, 66, 174. Bepalend in het straatbeeld zijn verder meerdere oude kernen - al of niet duidelijk zichtbaar - die in de loop van 19de en 20ste eeuw werden aangepast en verhoogd met een bijkomende bouwlaag, nr. 65, 67, 69 en nr. 50 dat voorheen een gecombineerd breed- en diephuis vormde met 18de-eeuwse voorgevel, na 1976 werd aangepast en verhoogd met een vierde bouwlaag en in 1999 gerenoveerd tot zijn huidig uitzicht. Vermeldenswaardig is nog dat meerdere panden van deze basisbebouwing met hun achtergevels en achterhuizen uitzien op en palen aan de Dijle, en voorheen ook aan de open Dijle-arm van Craenendonck.

Voorts wordt tussen Grote Markt en Mathieu de Layensplein de straat ingeleid door typerende wederopbouwarchitectuur van na de Eerste Wereldoorlog. De interbellumarchitectuur is voornamelijk vertegenwoordigd ter hoogte van de Ridderstraat, onder meer door nr. 217, een vrij goed bewaard hoekpand dat als drankhuis met annex een "grond-struifspel" door architect L. Dierickx in 1938 werd ontworpen met contrasterende baksteentinten. Straatgedeelten met recentere bebouwing - onder meer appartementsblokken - uit de tweede helft van de 20ste eeuw resulteren enerzijds van wederopbouw na de Tweede Wereldoorlog, namelijk voorbij de Lei en de Half-Maartstraat en in de omgeving van de Burchtstraat, anderzijds van nieuwbouw, onder meer nr. 70-72, in 1954 opgetrokken door het Samenwerkend Vennootschap "De Proletaar" met burelen, apotheek en polikliniek (architect J. en A. Mouton (Elsene)) en nr. 74-78 in de jaren 1963-1965 (architect G. Jotthier) voor studentenhuisvesting. Verder ook in het laatste straatgedeelte en in de helling naar de Keizersberg, samen met een reeks doorsnee woningen van circa 1910 ter vervanging van de vroegere eenlaagse bebouwing. Ter hoogte van de voormalige “Zeven Hoeken” staat het standbeeld van Erasmus. Geplaatst op een hoge vierkante sokkel, bronzen beeld van de vermaarde humanist Desiderius Erasmus (1467-1536, zie opschrift), drijvende kracht achter de realisatie en organisatie van het nabijgelegen voormalige College van Busleyden (Busleidengang). Vervaardigd door de Brugse kunstenaar René Rosseel, ingehuldigd 15.09.1979.