Een van de oudste en belangrijkste verkeersaders, teruggaand tot de middeleeuwse structuur van de stad Leuven. Samen met de Brusselse-, Mechelse-, Naamse- en Tiensestraat vormt zij het historische net van de vijf hoofdwegen die vanouds straalsgewijs de stadskern met het ommeland verbonden, en waarop de opeenvolgende stadspoorten van de 12de- en 14de-eeuwse omwallingen aansloten. Vertrekkend ter hoogte van het koor van de St.-Pieterskerk, aan Margarethaplein / Maarschalk Fochplen, leidt de vrij lange Diestsestraat met een licht kronkelend tracé noordoostwaarts naar de vesten, meer bepaald tot de Diestse- / Tiensevest. Haar vroegste benaming "Oppendorpstraete" refereert aan het hoger gelegen gelijknamige gehucht dat, ongeveer aan de kruising met de huidige Vital Decosterstraat, zich vanaf de 11de eeuw ontwikkelde rondom een domein dat als hertogelijk leen vanaf de 12de eeuw zijn naam gaf aan zijn bezitters, in casu het ministerialengeslacht Oppendorp. In de 14de eeuw komt algemeen als benaming Dorpstraat in voege en - als uitvalsweg naar de stad Diest - vanaf midden 18de eeuw de huidige benaming,. De stadspoort van de eerste omwalling of "binnenwallen"- opgetrokken in 1156-1165 - sloot de straat af net vóór de "Backeleyn" of latere V. Decosterstraat. Deels fungerend als gevangenis werd zij, na de verwoesting tijdens de sociale onlusten van 1360, in 1383 wederopgebouwd en tenslotte in 1778 gesloopt voor de verbreding van de Diestsestraat. Initieel "Oppendorpe-Poorte" genoemd kreeg zij als latere benamingen "Dorpstrate-Poorte" of "Heilige-Geest-Poorte", naar de eertijds nabijgelegen armentafel van de Grote Heilige Geest, en "Dorpstrate Binnen-Poorte", in tegenstelling tot de "Dorpstrate Buiten-Poorte" of "Diestersche Poorte" van de tweede vestinggordel of "buitenwallen". Deze poort, opgetrokken in 1361 ter hoogte van de huidige Diestsevest, werd na teisteringen door de brand van 1518 in het nabije Blauwput (Kessel-Loo) - die ook een aanzienlijk aantal huizen in de Diestsestraat in de as zou gelegd hebben - wederopgebouwd in 1529 en na herbestemming als gevangenis, afgebroken in 1872-1873.

Archiefstukken, oude huisnamen en afbeeldingen wijzen op het eertijds gemengde handels- en residentiële karakter van de straat. Naast vestiging van ambachtslui, waren hier eveneens neringhuizen, herbergen en gasthoven ingeplant en - door de aanwezigheid van een aantal bornputten - ook brouwerijen, waaronder aan onpare zijde de vroegere "Ketel" (nr. 103-105), aan de overzijde de voormalige "Geelen Leeuw" (nr. 30-32) en verderop "den Candelaer" die opklom tot de 15de eeuw en waarvan een belangrijke restant (nr. 66) - één van de laatste getuigen van oude privé-bebouwing te Leuven - in 1997 onder de slopershamer viel en vervangen werd door een "kopiërende" nieuwbouw. Hiernaast typeerden ook een aantal voornamere woningen het straatbeeld, zoals onder meer ter hoogte de nrs. 67-77 de voormalige residentie van de humanist J.-L. Vivès (1492-1540) en ongeveer ter hoogte van nr. 76 de woning van de befaamde historicus en stadsarchivaris Willem Boonen (circa 1547-1618). Verderop aan onpare zijde lag achterin, ter hoogte van de huidige Vanden Tymplestraat, het complexe voormalige "Hof van den Tymple", genoemd naar de gelijknamige patriciërsfamilie die zich hier begin 15de eeuw vestigde. In de 18de eeuw eigendom van de graaf van Merode, prins van Rubempré, werd het patriciërshof na inbeslagname onder het Frans Bewind in 1794 verkocht, in de jaren 1960 deels en in de jaren 1980 volledig gesloopt. Kenmerkend was verder ook de vrij belangrijke concentratie van religieuze, maatschappelijke en onderwijsinstellingen, vandaag echter op één na verdwenen. Zo stond aan de onpare zijde - ter plaatse van het latere Rijksinstituut voor Technisch Onderwijs, heden "Tweebronnen" (Rijschoolstraat nr. 4) - het omvangrijke klooster van de Witte Vrouwen: hier gevestigd sinds 1248, na brand grotendeels wederopgebouwd in de jaren 1620-1630, na de afschaffing in 1796 door de Stad herbestemd als militair hospitaal en kazerne en tenslotte verwoest tijdens Wereldoorlog I. Doorheen hun eigendom zou in 1838 de Rijschoolstraat worden aangelegd. Verderop fungeerde de al voornoemde woning Vivés in de 17de eeuw als refugiehuis en college voor de novicen van de abdij van Floreffe en van 1718 tot 1756 als refugiehuis van het klooster van 's Hertogeneiland bij Gempe (Sint-Joris-Winge), dat tot dan gevestigd was in een tegenoverliggend pand. In het tweede straatgedeelte (nr. 163) bleven nog tot op heden de 15de-eeuwse kapel van het voormalige Sint-Genovevagasthuis evenals het 17de-eeuwse klooster van de paters miniemen bewaard, die beide als "Miniemeninstituut" vanaf 1841 tot de jaren 1960-1970 werden uitgebouwd tot een vrij omvangrijk schoolcomplex. Aan pare zijde was de eerste straathelft gemarkeerd door de inplanting van "d'oude schole van Loeven", vermeld in 1431: samen met het belendende pand vormde ze de pedagogie "De Lelie", die werd herbouwd in 1660. In nrs. 26-28 werd blijkbaar in 1615 het College van Mechelen opgericht, en ongeveer ter hoogte van nr. 42-44, situeerde zich hier sinds de 13de eeuw de liefdadigheidsinstelling "de Tafel van de Grote Heilige Geest van Sint-Pieter" waarvan de laatste, 1784 gedateerde relicten verdwenen circa 1970. In de tweede straathelft betrok begin 17de eeuw de abdij van Vlierbeek de ruime 16de-eeuwse herenwoning van de familie van Pulle - gelegen tegenover het Sint-Genovevegasthuis -, om ze in te richten als refugiehuis met incorporatie van het belendende pand "de Duijve" van 1616. Archivalische bronnen zouden verder ook wijzen op een vroeger geringere bebouwingsdensiteit in het laatste straatgedeelte, waar het meer landelijke aspect nog tot uiting kwam in de verspreide bebouwing en het voorkomen van hofsteden en pachthoven met schuren.

Vanaf de 19de eeuw hing de verdere evolutie van de Diestsestraat nauw samen met de oprichting in 1839-1840 van het eerste Leuvense station (Martelarenplein) op het pas aangelegde spoorlijntraject Mechelen-Leuven-Tienen. Hierdoor werd de straat een drukke doorgang- en verbindingsas tussen stadskern en station en nam het handelsaspect ervan ook progressief toe. Door de aanleg echter vanaf 1843-1844 van de Statiestraat of latere Bondgenotenlaan, die als een nieuwe rechtlijnige parallelle noordoost-as fasegewijs in 1863 en 1869 verder werd doorgetrokken tot de Grote Markt, zou de Diestsestraat tijdelijk aan belang inboeten en fungeren als een secundaire verbindingsas. De aansluiting evenwel op deze nieuwe laan via het verbreden, doortrekken of de nieuwe aanleg van zijstraten – de L. Vanderkelen-, V. Decoster-, P.J. Van Beneden- en L. Melsensstraat - bracht hierin verandering. Naast horecavestigingen als het "Café Barcelona" in nr. 41-43 en het "Hotel Suède" in nr. 30-32 uitte de intussen steeds groeiende handelsfunctie van de straat zich in het stelselmatig converteren van de begane grond in winkelpuien. Dit zou nog geactiveerd worden na de Wereldoorlogen I en II, die vrij grote straatgedeelten in de as hadden gelegd: de nieuw wederopgebouwde straatwanden werden nu nagenoeg uitsluitend ingenomen door winkel/woonpanden. Verder vestigden zich hier ook grootwarenhuizen als “ Aux Nouvelles Galeries” (nr. 7), de "Grands Magasins du Printemps", later de Uniprix, Priba en Club (nr. 8-10) en de "Inno" (nrs. 67-73), en tenslotte, in een recentere periode, nog de inplanting van winkelgalerijen in verbinding met Sint-Maartensdal / Sint-Maartensstraat en Bondgenotenlaan, namelijk het “Leuven Shopping Centrum" en de "Super City" met inclusief bioscoopzalen (Bondgenotenlaan).

Tot op heden bleef het historische straattracé vrij gaaf bewaard. Aan het oorspronkelijk smalle verloop, dat nog duidelijk herkenbaar blijft in de tweede straathelft, werden wel een aantal rooilijnaanpassingen doorgevoerd die bepalend zijn voor het huidige typische straatbeeld met zijn verspringende gevelwanden en zijn vrij talrijk vooruitgeschoven puien. Dit als gevolg van de herhaaldelijke - soms geplande doch niet uitgevoerde - plaatselijke verbredingen van de rooilijn, onder meer op het einde van de 18de eeuw, ingevolge het K.B. van 26 juli 1853, voorts in functie van doorbraak, verlegging of verbreding van de diverse zijstraten, en ingevolge het K.B. van 29 april 1921 volgend op de massale teisteringen van Wereldoorlog I, waarbij in het eerste straatgedeelte de verlegde rooilijn aan N.-zijde resulteerde in het huidige brede straatbegin, geopend naar het Margarethaplein, met zicht op de indrukwekkende Sint-Pieterskerk. Van de diverse 19de-eeuwse gangen, die voornamelijk het laatste straatgedeelte typeerden, bleef enkel de "Blauwputgang" nog vrij gaaf behouden. De verderop gelegen vroegere "Oppendorpgang", bebouwd in 1869, en de "Bloemendaalgang", deels bebouwd in 1840 en deels in 1881, werden volledig vernield tijdens Wereldoorlog I. Aan de pare zijde vormt de huidige "Putgang" in feite het restant van de circa 1870 afgesloten Bogaardenstraat en werd de tussen 1841 en 1863 opgerichte "Kesselgang" (nrs. 200-202) - thans “Oppendorpgang” genaamd - recent gerenoveerd.

Typerend heden voor de Diestsestraat is zijn gevarieerde scenografie. Behalve de relicten van het vroegere Sint-Genovevagasthuis en het 17de-eeuwse miniemenklooster bleef van de vroegere bebouwing slechts nog een aantal panden, opklimmend tot de 16de of 17de en tot de 18de-eeuw, vrij gaaf bewaard. Het zijn zowel voorname als meer bescheiden diep- en breedhuizen die onder meer door hun traditionele bouwtrant, nog behouden topgevels, gecombineerde lijst- en tuitgevel of door hun stijlbewuste Lodewijk XV- en XVI- gevelfronten markante accenten vormen in het straatbeeld. Aan het 19de-eeuwse straatbeeld beantwoorden een reeks panden met laat- of neoclassicistisch uitzicht, met overwegend twee tot drie bouwlagen - waaronder soms een mezzanino - en dito aantal traveeën. In hun vroegste of eenvoudigste versie vertonen deze huizen een sobere, oorspronkelijk bepleisterde en beschilderde opstand met eenvoudige rechthoekige of getoogde vensters, al of niet omlijst en voorzien van doorgetrokken lekdrempels, en met een klassiek hoofdgestel als gevelaflijning. Hiernaast getuigen ook meerdere lijstgevels van een meer geëvolueerd neoclassicisme, gekarakteriseerd door een rijker decor. In een recentere periode werden echter tal van deze gevels ontpleisterd, gecementeerd of voorzien van een nieuw parement. Zie het op de oude rooilijn ingeplante nr. 90, thans bezet met een wit tegelparement; het heden ontpleisterde sobere hoekhuis nr. 126 (1889, architect G. Rabou) en het belendende nr. 128 (1888); de als ensembles opgetrokken nrs. 142 tot 148 (1883 en 1882) en 179 en 181, eertijds met een centrale poort. Verder de voorheen rijker gedecoreerde panden nr. 130 (1888, architect C. Herpoel), thans met schijnvoegen gecementeerd, en het dito nr. 233 met poortrisaliet en deels behouden winkelpui van 1919 (architect J. Vanderveken). Meerdere panden met neoclassicistisch uitzicht resulteren echter ook van 19de- of 20ste-eeuwse aanpassingen of verbouwingen van oudere, vermoedelijk traditionele en minstens 17de-eeuwse zoniet ook 18de- of zelfs begin 19de-eeuwse kernen, onder meer aangegeven door het bouwvolume, de dakstructuur of gevelordonnantie. Zie de aangepaste tweelaagse breedhuisjes nrs. 170, 201 en 204 en het volgens muurankers verhoogde pand nr. 167-169.

Beeldbepalend zijn verder de straatgedeelten met historiserende wederopbouwarchitectuur, daterend van na de teisteringen door Wereldoorlog I. Deze bebouwing is samengesteld uit winkel-/woonhuizen, doorgaans van het breedhuistype en veelal in combinatie met een topconstructie die in feite als scherm fungeert voor de langsgerichte nok van het zadel- of mansardedak - als reminiscentie aan het vroegere diephuis -, en waarin het dakvenster is opgenomen. De panden tellen overwegend drie bouwlagen en twee of drie traveeën, waarvan een aantal nog op de doorgaans gevelbreed opengewerkte begane grond tot op heden hun oorspronkelijke omlijsting behielden. Deze huizen in zogenaamde "wederopbouwstijl" zijn gekenmerkt door een eclectische gevelarchitectuur, geïnspireerd op de regionale bouwstijlen, met integratie van eigentijdse of geïnterpreteerde bouwelementen. Typerend is het traditiegetrouwe gebruik van bak- en witte natuursteen en/of blauwe hardsteen. Naargelang van overname of benadering van bouwschema’s of elementen uit historische stijlen kunnen deze gevels een predominante neogotische, neotraditionele, neobarokke etc. inslag vertonen, of ook getuigen van een meer eigentijdse vormgeving Naast een ruim aantal representatieve panden, wordt deze wederopbouwarchitectuur ook in een meer afgezwakte vorm vertegenwoordigd door nrs. 17 (1920, architect V. Rosseels), 18 (1922, architect L. Corthout), 80 (1921, architecten J. Vanderveken en L. Speder), 82 (1923), 83 (1921, architect A. Devos), 87 ("In de klein pree": 1921, architect V. Joos), 120 (1921, architect O. Devos), 143 (1921, architect A. Devos), 248 (1917, architect C. Goemans; 1946 herstel na de Tweede Wereldoorlog, architect A. Marchal). In deze categorie voegen zich ook een aantal ruimere hoekpanden met typerende afgeschuinde hoektravee, zoals nrs. 79 (1920, architect A. Vanden Eynde), 145 (1923, architect O. Devos) en 147 (1933, architect M. Stevens).

De interbellumarchitectuur wordt vertegenwoordigd door een aantal minder of meer uitgesproken art deco- en modernistische panden. Nr. 125-125A, met art deco-pui, resulteert in feite deels van een verbouwing en deels van nieuwe bouw in 1931. Nr. 133, aangepast voor het onderbrengen van het "Leuven Shopping Center" (ingehuldigd 5 december 1980), was initieel door architect M. Stevens in 1919 geconcipieerd als een ruim, nog klassiek geïnspireerd pand met woongedeelte, fietsenhandel, showroom, ateliers en autogarage, in de benedenbouw vertaald door een gevelbrede rondboogarcade en imposante doorrit: in de patio van de galerij is heden nog de markante ijzeren portiekstructuur zichtbaar. Nr. 221, met typerende baksteenlijsten en muurdammen, dateert van 1932. Naast een aantal geïsoleerde panden, neemt de wederopbouwarchitectuur van na Wereldoorlog II onder meer de straatwanden nrs. 19 tot 33, 110 tot 122, 226 tot 248 en 245 tot 253 in, ter plaatse van al vroeger tijdens de eerste wereldoorlog geteisterde en heropgerichte panden. Overeenkomstig de smalle en diepe perceelsstructuur zijn het overwegend woonpanden of bescheiden appartementsgebouwen met doorgaans drie à vier bouwlagen, onder een zwak hellend zadeldak of plat dak, met handelsfunctie op de begane grond. Als gemeenschappelijke kenmerken vertonen zij veelal een sobere en strakke bakstenen bovenbouw met inbreng van natuursteen of cement, horizontaal gelaagd door de gevelbrede vensterregisters, vaak binnen een rastervormige omkadering, al of niet opgenomen in een risalietvormende volume-uitbouw of als verticale gevelarticulatie. Nr. 20 (1946, architecten Th. Vanderstraeten en R. Legein) markeert met zijn geprononceerde afronding en zijn bewaarde pui, de hoek met L. Vanderkelenstraat. Het hoekpand met de Tiensevest, nr. 265-267 (1940, architect E. Goffart) benadert daarentegen eerder zijn vooroorlogs traditioneel uitzicht. In een aantal gevallen betreft de wederopbouw echter ook enkel een nieuwe voorbouw of gevel aan de straat, met voorts grosso modo behoud van het nog bestaande vroegere pand: nr. 234 (1951, architect M. Goyers), nrs. 248 en 253 (1945 en 1946, architect A. Marchal). Bovengenoemde karakteristieken typeren ook nog panden opgetrokken in de jaren 1955-1965, waarvan echter nrs. 34 (1963, architect J. Maloens) en 168 (1956, architect V. Broos) met hun minder of meer uitgesproken skeletgevels duidelijk afwijken. Hetzelfde geldt voor het rationeel opgevatte nr. 48-50 en 52, opgetrokken als apothekerswinkel/-bedrijf en -woning "de Gouden Leeuw" (1957 en 1960, architect J. Stevens).

Thans vormt de Diestsestraat een geanimeerde doorgangsstraat, over twee derde van zijn lengte in de jaren 1970 en 1999 ingericht als winkelwandelstraat. Naast de vermelde warenhuizen en winkelgalerijen, manifesteert de beeldbepalende commerciële functie zich vooral in de gelijkvloerse verdiepingen die quasi zijn opgevat als een aaneenschakeling van beglaasde winkel- en horecapuien en die voor het merendeel in een doorlopend proces vanaf begin 19de eeuw tot op heden modegebonden werden aangepast. In het laatste straatgedeelte overheerst een eerder lokaal ontsluitende handel en horeca. Ter hoogte van de kruising met de Vaartstraat en de L. Vanderkelenstraat staat middenin de straat het standbeeld zogenaamd "Dorre, de bakker": uitgevoerd in brons door beeldhouwer R. Rens (Aarschot), aan de Stad geschonken door het Leuvense Verbond van Brood- en Banketbakkers en ingehuldigd op 11 juni 1979.